阿爾茨海默病

阿爾茨海默病是癡呆癥最常見的病因，是以德國精神病學(xué)家和神經(jīng)病理學(xué)家阿洛伊修斯·阿爾茨海默博士的名字命名的。1901年，阿爾茨海默博士在法蘭克福精神病院觀察到一位名叫奧古斯特·迪特爾的51歲女性患者，她患有一種與癡呆癥相關(guān)的特殊大腦皮層疾病。迪特爾夫人后來成為第一個被診斷患有阿爾茨海默病的人。1906年迪特爾夫人去世后，阿爾茨海默博士對她的大腦進行了研究，發(fā)現(xiàn)了淀粉樣斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)，這些大腦異常成為了阿爾茨海默病的兩個重要病理特征:一是含有β淀粉樣蛋白的神經(jīng)炎斑塊，二是神經(jīng)纖維纏結(jié)含有過度磷酸化的 Tau蛋白聚集物。Tau聚集物也被稱為Tau成對螺旋細(xì)絲(paired helical filaments，PHFs)。PHFs并不只存在于阿爾茨海默病，也存在于其他神經(jīng)退行性疾病，如進行性核上性麻痹、結(jié)節(jié)性硬化和鉛中毒腦病。

阿爾茨海默病的七個階段

眾所周知，阿爾茨海默病是一種與認(rèn)知能力下降、行為改變和日常生活技能喪失相關(guān)的進行性神經(jīng)退行性疾病。大腦皮層萎縮，在包括顳葉皮層和海馬體在內(nèi)的大腦不同部位形成斑塊和纏結(jié)。伴隨而來的是神經(jīng)元的缺失，導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)水平的降低，例如對學(xué)習(xí)和形成記憶至關(guān)重要的乙酰膽堿，認(rèn)知功能和記憶的逐漸喪失被分為七個階段，分別是第一階段：無損傷；第二階段：極輕微的認(rèn)知能力衰退；第三階段：輕微認(rèn)知能力衰退；第四階段：中度認(rèn)知能力衰退；第五階段：稍嚴(yán)重的認(rèn)知能力衰退；第六階段：嚴(yán)重認(rèn)知能力衰退；第七階段：極嚴(yán)重的認(rèn)知能力衰退。

阿爾茨海默病的發(fā)病機制

我們并不了解淀粉樣蛋白在大腦中的沉積導(dǎo)致斑塊形成淀粉樣蛋白肽或神經(jīng)纖維纏結(jié)形成的確切機制。此外，對于斑塊或纏結(jié)是否是阿爾茨海默癥的主要原因，還是有其他額外因素仍然存在爭議。人們提出了許多假說來幫助闡明阿爾茨海默病的發(fā)病機制1，包括淀粉樣蛋白級聯(lián)假說、線粒體級聯(lián)假說和許多其他的假說，然而，淀粉樣蛋白級聯(lián)假說是主要的假說，并得到了神經(jīng)病理學(xué)和遺傳學(xué)的支持2。

淀粉樣蛋白級聯(lián)假說的觀點認(rèn)為，淀粉樣蛋白肽-42（Abeta-42）積累并沉積最終形成神經(jīng)炎性斑塊是阿爾茨海默病的基本病理基礎(chǔ)。Abeta-42多肽是由淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)通過β -分泌酶和γ -分泌酶的連續(xù)裂解而形成的。Abeta-42多肽不溶于水，可迅速聚集形成低聚物和原纖維，從而產(chǎn)生神經(jīng)炎性淀粉樣斑塊。

斑塊引起氧化損傷和炎癥，導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞死亡。一些家族遺傳的阿爾茨海默病有APP基因的病原體突變3，增加了斑塊形成的風(fēng)險。唐氏綜合癥患者們有早發(fā)阿爾茨海默病的風(fēng)險，也是支持淀粉樣蛋白級聯(lián)假說的有力證據(jù)，因為APP基因位于21號染色體上，唐氏綜合癥患者有額外的21號染色體。大多數(shù)唐氏綜合癥患者在40多歲的時候就有阿爾茨海默病的病理特征，如淀粉樣蛋白、斑塊和Tau蛋白纏結(jié)，但并不是所有的唐氏綜合癥患者會發(fā)展成阿爾茨海默病，只是他們患阿爾茨海默病的風(fēng)險更高。

阿爾茨海默病的診斷研究

阿爾茨海默病及其他癡呆癥的風(fēng)險隨著年齡的增長而增加，世界范圍內(nèi)的人口老齡化和壽命延長，使得闡明阿爾茨海默病病理和發(fā)病機制變得更為緊迫。雖然年齡是患癡呆癥的最大風(fēng)險因素，但阿爾茨海默病的發(fā)生，還與其他包括遺傳、疾病史和生活方式等因素有關(guān)。

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MyBioSource	Alzheimer's Disease, Brain Genomic DNA	阿爾茨海默病大腦基因組	MBS654365

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Reference

1. Khan M, Ahsan F, Ahmad U, et al. Alzheimer disease: A review. 2016. WJPPS doi:10.20959/wjpps20166-7045.

2. Rowe JE. "I've fallen and I can't get up," a basic primer for caregivers to understand falls in persons with dementia, Alzheimer's disease, and cognitive impairment. 2015. Home Health Care Manag Pract. doi: 10.1177/1084822314559833

3. Rosenberg RR. Genomics of Alzheimer disease. 2016. JAMA Neurol. doi:10.1001/jamaneurol.2016.0301.